آیا واکسن‌های نئوآنتی‌ژن شخصی‌سازی شده می‌توانند از عود سرطان پانکراس جلوگیری کند؟

به گزارش نيوز اسکاي و به نقل از arenaev در مقاله‌ای که اخیراً در نیچر منتشر شده است، محققان مرحله اول کارآزمایی بالینی واکسن نئوآنتی‌ژن پیام‌رسان ریبونوکلئیک اسید (mRNA) را بر اساس نانوذرات mRNA-لیپوپلکس یوریدین انجام دادند.

این مطالعه در بین 28 بیمار مبتلا به آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDACs) که تحت درمان جراحی در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering (MSK) در شهر نیویورک، ایالات متحده (ایالات متحده) بین دسامبر 2019 و اوت 2021 قرار گرفتند، انجام شد.

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) سومین علت مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است. با شیوع روزافزون، نرخ پاسخ کمتر از پنج درصد به مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی و نرخ بقای 12 درصدی در 60 سال گذشته، PDAC تا سال 2025 جان بسیاری از افراد را خواهد گرفت.

یکی دیگر از جنبه های هشداردهنده PDAC این است که تقریباً 90٪ بیماران در عرض 7 تا 9 ماه پس از برداشتن جراحی عود بیماری دارند، تنها درمان آن، و بقای کلی پنج ساله (OS) 10٪ یا کمتر است. در چنین مواردی، پرتودرمانی های هدفمند نیز با شکست مواجه می شوند.

مطالعات قبلی پیش‌بینی می‌کردند که اکثر PDAC‌ها حاوی نئوآنتی‌ژن‌های کمتری هستند که تا حدی به نرخ جهش پایین آنها نسبت داده می‌شود. این پروتئین‌های تولید شده توسط جهش، سرطان‌ها را به‌عنوان خارجی علامت‌گذاری می‌کنند و نفوذ سلول‌های T به PDAC را تسهیل می‌کنند.

بنابراین، نیاز به استراتژی‌های جدیدی وجود دارد که بتواند به طور مؤثر نئوآنتی‌ژن‌های متعددی را برای القای سلول‌های T اختصاصی نئوآنتی‌ژن و بهبود نتایج بیمار ارائه دهد، به‌عنوان مثال، حذف میکرومتاستازها و تأخیر در عود.

در این راستا، واکسن‌های شخصی‌شده مبتنی بر فناوری mRNA می‌توانند بسیار مفید باشند. آن‌ها به‌طور مؤثر چندین نئوآنتی‌ژن را در فرمول‌های مرحله بالینی تحویل دادند و به راحتی در یک گردش کار معمول انکولوژیک جاسازی شدند.

در مطالعه حاضر، محققان به‌طور متوالی اتزولیزوماب، اتوژن سروومران، و mFOLFIRINOX را در 28 بیمار PDAC که تحت عمل جراحی قرار گرفتند تا چگونگی تعدیل سلول‌های T خاص نئوآنتی ژن را توسط هر ایمونوتراپی تعیین کنند.

محققان زمان‌های معیاری را برای شروع این سه روش درمانی پس از جراحی تعیین کردند. آنها یک دوز 1200 میلی گرمی اتزولیزوماب را در هفته ششم تزریق کردند.

برای بیماران واجد شرایط، آنها 9 دوز 25 میکروگرمی داخل وریدی از سمومران اتوژن را بین هفته‌های نهم تا 46 تجویز کردند. از این بین، هفت دوز اول دوز پرایمینگ هفتگی و نهم یک تقویت‌کننده بود. در نهایت، آنها 12 سیکل mFOLFIRINOX را تا شروع هفته 21 تجویز کردند.

نقطه پایانی اولیه و ثانویه به ترتیب ایمنی و بقای 18 ماهه بدون عود (RFS) و OS 18 ماهه بود. تیم اول را در یک گروه قابل ارزیابی ایمنی و پاسخ ایمنی مرتبط به RFS را در یک گروه قابل ارزیابی با نشانگر زیستی تجزیه و تحلیل کرد.

علاوه بر این، این تیم از روش ELISpot اینترفرون گاما (IFNγ) خارج از بدن برای اندازه‌گیری پاسخ‌های سلول T با قدر بالا القا شده توسط سمومران اتوژن بدون جداسازی CD8+ از پاسخ‌های CD4+ استفاده کردند.

علاوه بر این، آنها از CloneTrack، یک روش ایمونولوژیکی جدید ریاضی مبتنی بر توالی‌یابی Vβ گیرنده سلول T (TCR) برای بررسی تنوع و ویژگی کلون‌های سلول T گسترش یافته با اتوژن-cevumeran استفاده کردند.

در نهایت، محققان از توالی یابی RNA تک سلولی برای مطالعه فنوتیپ و عملکرد سلول های T ناشی از درمان اتوژن-سرومن استفاده کردند.

از 19 بیمار تحت درمان با اتزولیزوماب، 16 نفر متعاقباً سمومران اتوژن دریافت کردند و 15 نفر نیز mFOLFIRINOX دریافت کردند. محققان شواهد اولیه ای ارائه کردند مبنی بر اینکه ادجوانت اتوژن cevumeran، یک واکسن نئوآنتی ژن شخصی سازی شده همراه با ادجوانت آتزولیزوماب و mFOLFIRINOX، دارای مشخصات ایمنی مطلوبی است.

علاوه بر این، فعالیت سلول های T خاص نئوآنتی ژن قابل توجهی را در 50٪ از بیماران مبتلا به PDAC برداشته شده با جراحی که با عود تاخیری مرتبط است، القا کرد.

علاوه بر این، این سلول‌های T خاص نئوآنتی‌ژن بادوام بودند و علی‌رغم درمان mFOLFIRINOX تا دو سال دوام آوردند. حتی متغیرهای پیش آگهی شناخته شده، مانند بیماری حاشیه مثبت، ارتباط پاسخ واکسن را با عود دیررس تومور مخدوش نکردند.

القای پاسخ‌های سلول T با قدر بالا، نیاز به نشانگرهای زیستی را برای کمک به شناسایی بیماران و تومورهای بهینه برای این درمان تعدیل‌کننده ایمنی برجسته کرد.

از آنجایی که پاسخ‌های سلول T با قدر بالا به یک نتیجه بالینی مطلوب کمک می‌کنند، بسیاری از محققان استراتژی‌هایی را برای اطمینان از اصلاح بیشتر پاسخ‌های سلول T با قدر بالا دنبال می‌کنند.

به عنوان مثال، آنها تلاش می کنند تا قدرت واکسن mRNA را بهینه کنند و فضای کشف نئوآنتی ژن را گسترش دهند تا تغییرات تک نوکلئوتیدی (SNVs) را در بر بگیرد.

علاوه بر این، در این کارآزمایی، پاسخ دهندگان و پاسخ دهندگان دارای تعداد قابل مقایسه ای از نئوآنتی ژن های واکسن بودند که از تعداد مشابهی از جهش های تومور استخراج شده بودند. با این حال، تومورها در پاسخ دهندگان شبیه تومورهایی بودند که در دراز مدت در بازماندگان PDAC دیده می شدند.

بر اساس این یافته، نویسندگان حدس زدند که سیستم ایمنی به راحتی تومور اولیه کلونال‌تری را برای پاسخ به واکسن تشخیص می‌دهد.

ارتباط بین کیفیت نئوآنتی ژن و نئوآنتی ژن های واکسن ایمونوژنیک نشان داد که آن دسته از نئوآنتی ژن های انتخابی احتمالاً دارای ویژگی های ایمنی زایی بالاتری هستند که برای واکسن ها مطلوب است.

بنابراین، مطالعات آینده باید بررسی کنند که آیا کلونیت تومور و کیفیت نئوآنتی ژن می‌توانند نشانگرهای زیستی پاسخ روش‌های واکسن شخصی‌سازی شده باشند یا خیر. علاوه بر این، نویسندگان پیشنهاد کردند که این واکسن‌ها باید در بیمارانی با حداقل بیماری باقیمانده آزمایش شوند، زیرا اثربخشی واکسن مستلزم یک سیستم ایمنی بهینه کار می‌کند.

مطالعه حاضر نشان داد که در یک بازه زمانی کوتاه نه هفته‌ای، شخصی‌سازی واکسن‌های mRNA نئوآنتی‌ژن برای بیماران PDAC ارزیابی‌شده در این مطالعه و ادغام کامل آنها در جریان کار بالینی انکولوژیک پس از جراحی پیچیده انکولوژیک امکان‌پذیر است.

مطالعات آینده باید این واکسن‌ها را با زمان سریع‌تری نسبت به mFOLFIRINOX کمکی و در میان جمعیت متنوعی از بیماران PDAC ارزیابی کنند.

بر اساس تجربه واکسن‌های SARS-CoV-2 مبتنی بر mRNA، امکان واکسیناسیون شخصی‌سازی شده سرطان و شیمی‌درمانی سریع‌تر و کاهش زمان ساخت این واکسن‌ها نیز ممکن است.